Иммунитет: гуморальное звено защитных реакций
Кроме клеточных форм в развертывании иммунного ответа по всем фронтам
принимают участие многочисленные молекулы межклеточного
взаимодействия, каскады системы комплемента, антитела, основная
цель которых - как можно быстрее избавиться от чужеродного
агента в организме.
Система комплемента
Система комплемента —
комплекс белков, постоянно присутствующих в крови. Это
каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная
для гуморальной защиты организма от действия чужеродных
агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма.
Является важным компонентом как врождённого, так и
приобретённого иммунитета.
Компоненты системы комплемента
Комплемент — система белков, включающая около 20
взаимодействующих компонентов: С1 (комплекс из трех белков),
С2, СЗ, …, С9, фактор В, фактор D и ряд регуляторных белков.
Все эти компоненты — растворимые белки с мол. массой от 24 000
до 400 000, циркулирующие в крови и тканевой жидкости. Белки
комплемента синтезируются в основном в печени и составляют
приблизительно 5 % от всей глобулиновой фракции плазмы крови.
Большинство из них неактивны до тех пор, пока не будут
приведены в действие или в результате иммунного ответа (с
участием антител), или непосредственно внедрившимся
микроорганизмом . Один из возможных результатов активации
комплемента — последовательное объединение так называемых
поздних компонентов (С5, С6, С7, С8 и С9) в большой белковый
комплекс, вызывающий лизис клеток (литический, или
мембраноатакующий, комплекс). Агрегация поздних компонентов
происходит в результате ряда последовательных реакций
протеолитической активации с участием ранних компонентов (С1,
С2, С3, С4, фактора В и фактора D). Большинство этих ранних
компонентов — проферменты, последовательно активируемые путем
протеолиза. Когда какой-либо из этих проферментов специфическим
образом расщепляется, он становится активным протеолитическим
ферментом и расщепляет следующий профермент, и т. д. Поскольку
многие из активированных компонентов прочно связываются с
мембранами, большинство этих событий происходит на поверхностях
клеток. Центральный компонент этого протеолитического каскада —
С3. Его активация путем расщепления представляет собой главную
реакцию всей цепи активации комплемента. С3 может быть
активирован двумя основными путями — классическим и
альтернативным. В обоих случаях С3 расщепляется ферментным
комплексом, называемым С3-конвертазой. Два разных пути приводят
к образованию разных С3-конвертаз, однако обе они образуются в
результате спонтанного объединения двух компонентов
комплемента, активированных ранее в цепи протеолитического
каскада. С3-конвертаза расщепляет С3 на два фрагмента, больший
из которых (С3b) связывается с мембраной клетки-мишени рядом с
С3-конвертазой; в результате образуется ферментный комплекс еще
больших размеров с измененной специфичностью — С5-конвертаза.
Затем С5-конвертаза расщепляет С5 и тем самым инициирует
спонтанную сборку литического комплекса из поздних компонентов
— от С5 до С9. Поскольку каждый активированный фермент
расщепляет много молекул следующего профермента, каскад
активации ранних компонентов действует как усилитель: каждая
молекула, активированная в начале всей цепи, приводит к
образованию множества литических комплексов.
Более подробную информацию о путях активации системы комплемента
ищите в разделе "Механизмы"
Антитела (Иммуноглобулины)
Антитела
(иммуноглобулины, ИГ, Ig) — это растворимые гликопротеины,
присутствующие в сыворотке крови, тканевой жидкости или на
клеточной мембране, которые распознают и связывают антигены.
Иммуноглобулины синтезируются В-лимфоцитами (плазматическими
клетками) в ответ на чужеродные вещества определенной структуры
— антигены. Антитела используются иммунной системой для
идентификации и нейтрализации чужеродных объектов — например,
бактерий и вирусов. Антитела выполняют две функции:
антиген-связывающую функцию и эффекторную (например запуск
классической схемы активации комплемента и связывание с
клетками), являются важнейшим фактором специфического
гуморального иммунитета, состоят из двух лёгких цепей и двух
тяжелых цепей. У млекопитающих выделяют пять классов
иммуноглобулинов — IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, различающиеся между
собой по строению и аминокислотному составу тяжелых цепей.
Строение антител
Антитела являются относительно крупными (~150 кДа — IgG)
гликопротеидами, имеющими сложное строение. Состоят из двух
идентичных тяжелых цепей (H-цепи, в свою очередь состоящие из
VH, CH1, шарнира, CH2 and CH3 доменов) и из двух идентичных
лёгких цепей (L-цепей, состоящих из VL и CL доменов). К тяжелым
цепям ковалентно присоединены олигосахариды. При помощи
протеазы папаина антитела можно расщепить на два Fab (англ.
fragment antigen binding — антиген-связывающий фрагмент) и один
Fc (англ. fragment crystallizable — фрагмент, способный к
кристаллизации). В зависимости от класса и исполняемых функций
антитела могут существовать как в мономерной форме (IgG, IgD,
IgE, сывороточный IgA) так и в олигомерной форме (димер-секреторный
IgA, пентамер — IgM). Всего различают пять типов тяжелых цепей
(α-, γ-, δ-, ε-и μ- цепи) и два типа легких цепей (κ-цепь и
λ-цепь).
Классификация по тяжелым цепям
Различают пять классов (ещё называемых изотипами)
антител, различающихся: величиной, зарядом, последовательностью
аминокислот и содержанием углеводов: IgM, IgA, IgG, IgD,
IgE.
Класс IgG подразделяется на четыре подкласса (IgG1, IgG2, IgG3,
IgG4), класс IgA - на два подкласса (IgA1, IgA2). Все классы и
подклассы составляют девять изотипов, которые присутствуют в
норме у всех индивидов. Каждый изотип определяется
последовательностью аминокислот константной области тяжелой
цепи.
Функции антител
Иммуноглобулины всех изотипов бифункциональны. Это означает,
что иммуноглобулин любого типа
распознает и связывает антиген, а затем
усиливает киллинг и/или удаление иммунных комплексов,
сформированных в результате активации эффекторных механизмов.
Одна область молекулы антител (Fac) определяет ее антигенную
специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции:
связывание с рецепторами, которые экспрессированы на клетках
организма (например, фагоцитах); связывание с первым
компонентом (C1q) системы комплемента для инициации
классического пути каскада комплемента.
IgG
является основным иммуноглобулином сыворотки здорового человека
(составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее
активен во вторичном иммунном ответе и антитоксическом
иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации
7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией
иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный
барьер и тем самым обеспечивая иммунитет плода и
новорожденного.
IgM
представляют собой пентамер основной четырехцепочечной единицы,
содержащей две μ- цепи. Появляются при первичном иммунном
ответе на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции
иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами
(970 кДа).
IgA
сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции
иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в
мономерной форме у человека. Секреторный IgA представлен в
димерной форме в комплексе секреторным компонентом, содержится
в серозно-слизистых секретах (например в слюне, молозиве,
молоке, отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и
респираторной системы).
IgD
составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов
плазмы, содержится в основном на мембране некоторых
В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно
является антигенным рецептором для В-лимфоцитов, еще не
представлявшихся антигену.
IgE
- связан с мембранами базофиллов и тучных
клеток, в свободном виде в плазме почти отсутствует. Связан с
аллергическими реакциями.
Интерфероны
Интерфероны — общее название, под которым в настоящее время
объединяют ряд белков со сходными свойствами, выделяемые
клетками организма в ответ на вторжение вируса. Благодаря
интерферонам клетки становятся невосприимчивыми по отношению к
вирусу. "Определяемый в качестве интерферона фактор должен быть
белковой природы, обладать антивирусной активностью по
отношению к разным вирусам, по крайней мере, в гомологичных
клетках, опосредованной клеточными метоболическими процессами,
включающими синтез РНК и белка"
Интерфероны человека подразделяют на группы в зависимости от
типа клеток, в которых они образуются: α, β и γ.
Цитокины
Цитокины —
небольшие пептидные информационные молекулы. Они регулируют
межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют
выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста,
дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также
обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и
нервной систем в нормальных условиях и в ответ на
патологические воздействия.
Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический
эффект на клетки реализуется через взаимодействие со
специфическим рецептором, локализованным на клеточной
цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов
происходит кратковременно и строго регулируется.
Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по
структурным особенностям и биологическому действию делятся на
несколько самостоятельных групп. Группировка цитокинов по
механизму действия позволяет разделить цитокины на следующие
группы:
провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию
воспалительного ответа (интерлейкины 1,2,6,8, ФНОα, интерферон
γ);
противовоспалительные, ограничивающие развитие
воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ);
регуляторы клеточного и гуморального иммунитета —
(естественного или специфического), обладающие собственными
эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).
Спектры биологических активностей цитокинов в значительной
степени перекрываются: один и тот же процесс может
стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих
случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Цитокины —
антигеннеспецифические факторы. Поэтому специфическая
диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических
заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна.
Но определение их концентрации в крови даёт информацию о
функциональной активности различных типов иммунокомпетентных
клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на
системный уровень и о прогнозе заболевания.
Цитокины регулируют активность гормональной оси
гипоталамус-гипофиз-надпочечники: например, интерлейкин-1,
воздействуя на гипоталамус, усиливает синтез кортиколиберина,
что, в свою очередь, повышает выработку АКТГ.
|
|
Различия в строении иммуноглобулина А и М |
|
Пространственная модель IgG |
|
Классическая иммуноглобулиновая упаковка |
|
IgD и IgE |
|
Интерферон. Пространственная модель молекулы |
|
Гамма-интерферон |
|